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[转贴] The Lancet:2 型糖尿病的最新诊治进展及方向

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    [LV.9]以坛为家II

    发表于 2017-3-3 21:43:04 | 显示全部楼层 |阅读模式

    原创 2017-03-03 kongqinglin 内分泌时间
    目前,全球约 4.15 亿人患糖尿病,其中 2 型糖尿病占 90% 以上,对患者及家属造成了深刻的身心痛苦,并对卫生保健系统造成巨大负担。来自英国莱斯特大学的 Chatterjee 教授总结了 2 型糖尿病的诊断、治疗、现有争议和未来护理方向等方面的最新发展,近期发表在 The Lancet 杂志。

    2 型糖尿病是由于靶器官胰岛素抵抗或胰腺β细胞功能障碍导致的相对胰岛素缺陷。1980 年到 2004 年间,2 型糖尿病发病与患病率升高了四倍。作为 2015 年第六大主要致残原因,2 型糖尿病对个人和社会造成巨大经济负担,约合 8250 亿美元。

    流行病学与病理生理学

    随着全球肥胖、身体久坐与高热量饮食潮流的盛行,2 型糖尿病患者数量空前增加。2 型糖尿病发病率与流行率根据地理区域而变化,超过 80% 的患者生活在低等至中等收入国家,但总体趋势是自 1980 年以来每个国家的糖尿病患病率都出现明显升高。此外,全球约 3.18 亿人处于葡萄糖调节受损的临床前状态,但通过强化生活方式、药物或两者联合可逆转或延缓 2 型糖尿病进程。

    2 型糖尿病受遗传和环境因素的双重影响。2 型糖尿病全基因组关联研究已经鉴定出血糖遗传性状的常见变异体,但这些仅占总体性状的 10%,这表明罕见变异体是很重要的。遗传因素评分与糖尿病全因死亡高风险相关,尤其是患肥胖和糖尿病的非西班牙裔白人,这说明环境与生活方式对降低死亡率的重要性。

    2 型糖尿病特征为:高胰岛素血症、胰岛素抵抗和胰腺β细胞衰竭(高达 50% 的细胞凋亡)。肠促胰岛素效应、结肠及其菌群的变化、免疫调节异常和炎症现已作为重要的病理生理因素,有望成为未来治疗的靶点。由高血糖导致微血管和大血管并发症的机制是内皮功能障碍、晚期糖基化终产物形成、高凝状态、血小板反应性增加、钠-葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT-2)高表达,以上这些都是糖尿病的治疗靶点。

    2 型糖尿病的预防

    有充分证据表明,饮食和运动疗法能通过控制肥胖与葡萄糖调节受损来预防 2 型糖尿病,二甲双胍与噻唑烷二酮的药理学治疗同样能在较小程度上预防糖尿病。

    美国糖尿病预防计划(DPP)研究共纳入 3234 例超重或肥胖且葡萄糖耐量受损的患者,平均随访 2.8 年,结果表明,与安慰剂相比,生活方式干预(身体锻炼和旨在减轻体重的低脂饮食)能降低 2 型糖尿病风险,且较二甲双胍疗法更有效。该结论适用于所有患者群体,不论性别、种族起源或遗传倾向。二甲双胍对妊娠糖尿病病史的女性患者最有效,而生活方式干预对 60 岁以上患者最有效。此外,DPP 15 年的随访(DPPOS)研究显示,生活方式干预疗法可降低糖尿病发病率约 27%,而二甲双胍疗法则降低 18%。

    2 型糖尿病的筛查与早期诊断

    具有 2 型糖尿病风险的个体必须进行筛查,以减少微血管和大血管并发症的发生及进展。目前推荐机会筛查,它是经验证的风险评分,适用于各个国家及研究。该方法可识别高风险患者,并通过测量空腹血糖、HbA1c 浓度或口服葡萄糖耐量试验确诊。HbA1c 浓度是一种稳定的诊断方法,不需要检测空腹血糖,并且在横断面关联中能预测视网膜病变情况,因此是 2 型糖尿病的主要诊断方法。然而,HbA1c 浓度并不能用于年龄<18 岁的儿童、孕妇或红细胞障碍(如贫血)患者的诊断。

    1 型糖尿病、2 型糖尿病、单基因糖尿病或成年发病型糖尿病(MODY)四者有时难以鉴别,这是因为 2 型糖尿病在年轻时确诊的案例越来越多。作为循环血浆胰岛素的替代标志,C 肽浓度是一种有用的指标,因为 C 肽通常在 1 型糖尿病初诊的 3 年内无法检测。诊断 MODY 则需较高水平临床鉴别,尤其是 25 岁以下、疾病程度相对轻微且伴糖尿病家族史的纤瘦患者。此外,MODY 确诊还需对常见基因突变进行检测,如 HNF-1&alpha;、HNF-4&alpha; 和 GCK 等。另外,潜在的自身免疫性糖尿病可能被误认为为 2 型糖尿病,尽管它的表型和自然史与 1 型糖尿病非常相似,其主要特征为临床症状短暂发作、胰岛素治疗后病情迅速进展(约 6 个月)。因此,糖尿病类型的鉴别存在困难,现推荐以&beta;细胞为中心的治疗框架。

    2 型糖尿病的早期检测是以患者为中心,改善血糖控制并使并发症最小化。最佳管理包括生活方式的干预(如减肥、增加锻炼、健康饮食、戒烟、减少酒精摄入)和降糖疗法。这些治疗措施应在诊断时由结构性教育和自我管理方案支持,必要时结合心理辅助。一项超过 5000 例糖尿病患者的随机对照试验显示,生活方式干预不能改善心血管并发症,但干预治疗 6 个月后,患者体重、腰围、高密度脂蛋白(HDL)和 HbA1c 浓度都显著降低,且身体活动增加,此外还能降低女性性功能障碍与抑郁症,改善生命质量,并能预防或延缓慢性肾脏疾病。

    微血管与大血管并发症的管理

    心血管疾病是 2 型糖尿病的主要大血管并发症,增加死亡风险 3-4 倍。大型多中心研究结果表明,严密血糖控制并不能明显改善大血管并发症进程。UKPDS 研究纳入 5102 例新诊 2 型糖尿病患者,随机接受二甲双胍、磺脲与胰岛素的常规治疗或强化治疗,结果表明十年的强化血糖与控制血压能明显改善微血管并发症,如视网膜病变和白蛋白尿,但不能改善大血管并发症,即使二甲双胍可致心肌梗死风险降低 39%。随后的几项随机对照试验,包括 ACCORD、ADVANCE、VADT 和 Steno-2 都证实了强化治疗能改善微血管并发症。但是,荟萃分析表明,强化治疗增加了严重低血糖风险,但对全因死亡或中风并无影响,而且不能改善大血管并发症,如非致死性心肌梗死和冠心病。

    自从 2008 年关于罗格列酮的荟萃研究后,美国食品药品管理局(FDA)建议,所有新型降糖药均需要监测患者心血管疾病风险,并由独立委员会对心血管终点进行判断。主要心血管终点定义为:致命和非致命性心肌梗死、卒中或其它心血管死亡的总和。一项超过 95000 例患者接受所有降糖治疗的荟萃分析表明,体重增加 1 kg 可导致心衰风险增加 7.1%,但基础胰岛素方案与心衰风险并无相关性,而 DPP-IV 抑制剂与 PPAR 激动剂治疗均能升高心衰风险,尽管该效应具有异质性。

    肥胖症的管理

    约 60% 糖尿病患者患有肥胖症(体重指数 BMI &ge; 30 kg/m2),且伴胰岛素抵抗。肥胖症可通过改变生活方式来治疗,药物治疗、极低热量饮食和减肥手术也可考虑。对于重度肥胖患者(BMI>35 kg/m2),极低热量饮食(&le; 800kcal/天)和肥胖手术均能明显降低体重、缓解 2 型糖尿病。一项小型研究中,30 例 2 型糖尿病患者中断了降糖治疗且随后进行了极低热量饮食 8 周,结果发现 40% 患者在 6 个月时仍维持空腹血糖浓度低于 7 mmol/L,表明该法可有效缓解糖尿病,且与无应答者相比,应答者基线胰岛素浓度更高,糖尿病持续时间更短。此外,与减重或至药物治疗至少 5 年相比,减肥手术对肥胖症更有效,尤其是 Roux-en-Y 胃分流术和袖状胃切除术,但必须严密监测血糖,因为该法能增加高血糖风险。

    2 型糖尿病的药物治疗

    目前,二甲双胍仍然是 2 型糖尿病患者的首选药,除外肾损伤等禁忌证,其机制为降低肝葡萄糖输出、增强外周组织敏感性,并刺激 GLP-1 分泌。二甲双胍能有效降低 HbA1c 浓度 1%-2%,对体重无影响,不会引起低血糖,还能轻度改善血压与血脂。随着剂量的逐步滴定,胃肠道副作用可缓解,乳酸性酸中毒风险也极低,但与维生素 B12 缺乏症相关。尽管低剂量的二甲双胍能谨慎用于轻中度慢性肾脏病患者,二甲双胍仍禁用于中重度慢性肾脏病患者。此外,与磺脲类和安慰剂相比,二甲双胍可降低心血管风险。

    磺脲类药物如格列齐特与格列美脲,作用于 &beta; 细胞刺激胰岛素分泌,效果可靠且成本低,是联合治疗的第一选择。然而,该药可导致低血糖,增加体重,并且与心血管不良结局相关。其中,与二甲双胍相比,磺脲类相关低血糖风险高达六倍。与二甲双胍和噻唑烷二酮类相比,该药单一治疗时不具有持久降血糖作用。格列奈类如瑞格列奈、那格列奈,作用机制与磺酰脲类相似,但效果较差,持续时间较短,可导致低血糖风险,适用于需短期作用、膳食相关的胰岛素分泌患者,如轮班工人,禁食或中重度肾衰竭患者。

    噻唑烷二酮类,也被称为 PPAR&gamma; 激动剂,如罗格列酮、吡格列酮。它能改善靶器官的胰岛素敏感性,但是其使用始终存在争议。曲格列酮由于肝毒性被撤回,而罗格列酮因心血管不良事件很少使用,尽管后者曾被反驳。这类药能长效控制血糖,提高 HbA1c 浓度 1%,但不会导致低血糖,除非与磺脲类或胰岛素联合,还能增加体重高达 6 kg。吡格列酮可用于慢性肾脏病所有阶段,但心衰患者禁用(纽约心脏协会 3、4 期研究)。尽管关于吡格列酮与膀胱癌风险的关联证据尚不确定,它依然能增加骨折、前列腺癌和胰腺癌的风险。

    肠促胰岛素治疗包括皮下注射 GLP-1 受体激动剂和口服 DPP-IV 抑制剂。GLP-1 激动剂能触发 GLP-1 样效应,即促进胰岛素分泌、降低胰高血糖素分泌、降低肝葡萄糖输出、延迟胃排空和增加饱腹感。该类药能有效控制血糖、降低 HbA1c 浓度 1%,降低体重高达 4 kg,而且低血糖风险较低,除非与磺酰脲类或胰岛素联用。它的主要副作用是起始用药会恶心、呕吐,但随着剂量滴定逐渐缓解。GLP-1 受体激动剂禁用于慢性胰腺炎或胰腺癌史患者,尽管胰腺癌风险并未增加。与胰岛素单一使用相比,GLP-1 受体激动剂与长效胰岛素的联用,如德谷胰岛素与利拉鲁肽、甘精胰岛素与利西拉来的联用,均能减少低血糖风险、增加体重,还能降低胰岛素剂量。总体来说,最有效的 GLP-1 受体激动剂是艾塞那肽与利拉鲁肽。DPP-IV 抑制剂如西他列汀、沙格列汀、利格列汀、维格列汀或阿格列汀,能增强生理性 GLP-1 作用,提高 HbA1c 浓度 0.7%,但不会引起低血糖,除非与磺脲类或胰岛素联用。此外,它在中重度肾损伤患者中具有良好的耐受性与安全性。

    SGLT-2 抑制剂如达帕肝素、卡那肝素和 empagliflozin,是最新降糖药。这些药物通过抑制肾近端小管 SGLT-2 分泌来增加尿葡萄糖排泄。来自达帕肝素与卡那肝素的荟萃研究证实,该药能有效降低血糖、降低 HbA1c 浓度约 0.7%,还能通过尿糖和尿能量损失(每日高达 320 千卡)的机制来显著降低体重。SGLT-2 抑制剂不会引起低血糖,除非与磺脲类或胰岛素联用,主要副作用是尿路或生殖道感染,在女性更为常见。它在中重度肾损伤患者中效果较差,eGFR 低于 30 mL/min/1.73m&sup2;时则禁用,还能导致真性糖尿病性酮症酸中毒,在急性起病或住院期间应停用。此外,卡那肝素与骨折、外周血管疾病相关。

    在总体血糖控制方面,胰岛素是最有效的,能降低 HbA1c 浓度 1.5-2%。然而,胰岛素会增加低血糖风险,尤其是老年患者,体重平均增加 4 kg。理想来说,应使用算法优化胰岛素滴定,以快速达到血糖目标,但实际上存在胰岛素治疗的不良依从性,原因可能包括:对低血糖或体重增加的恐惧、自我注射的实际差异、对胰岛素心理抵抗,以及生活方式限制等相关因素。有研究表明,基础胰岛素联合口服降糖药或其它皮下治疗时,其功效与安全性最高,尽管餐间胰岛素(每日 3 次)同样有效,但后者明显增加低血糖风险。

    在针对基础胰岛素与胰岛素类似物的研究中,并未发现两者主要功效的差异,然而使用胰岛素类似物如甘精胰岛素与地特胰岛素,能降低夜间低血糖和症状性低血糖风险,但并非全部低血糖风险,两者在疗效与安全性上并无明显差别,但地特胰岛素增加体重程度较轻,且胰岛素剂量要求较高。非常长效的胰岛素类似物如德谷胰岛素,能降低夜间低血糖风险。高强度制剂如甘精胰岛素 U300 和胰岛素 U500,适用于因胰岛素抵抗而需求高剂量的患者。

    血糖优化与维持的困难

    优化降糖的主要困难点是临床惯性与治疗不依从性。临床惯性为医疗保健专业人员不愿意启动或调整治疗,但是这种临床惯性增加并发症风险。治疗不依从性对卫生保健经济造成相当大的财政负担,数十亿美元浪费在购买却未使用的药物上。为此,专业人员和患者可通过结构化教育、电子警报、遵从指南、定期检测 HbA1c 与血糖浓度,以及自我管理等解决困难。

    2013 年美国糖尿病与内分泌协会将糖尿病患者的医源性低血糖定义为所有异常低血糖、具有潜在危害的个体事件。低血糖风险随糖尿病持续时间而增加,尤其是使用磺脲类、氯茴苯酸类与胰岛素治疗。其它降糖药如二甲双胍、噻唑烷二酮、DPP-IV 抑制剂、GLP-1 受体激动剂和 SGLT-2 抑制剂,如果与此联合仅增加低血糖风险。相比安慰剂或其它降糖药,患者使用磺脲类药导致低血糖风险升高 3 倍,且基线 HbA1c 低或 BMI 高的患者,风险进一步升高。

    在老年患者(年龄>65 岁)中,低血糖是治疗存在的最大困难,这是因为对疾病认知不足、跌倒风险、多种药物联合、自主神经症状减少、负反馈调节减少或认知损害。HbA1c<42 mmol/mol 或>75 mmol/mol,和伴肾脏或认知障碍的糖尿病患者更易发生严重低血糖。解决办法主要包括:评估骨折与认知障碍风险,选择与低血糖无关的药物并滴定至最小有效剂量,对血糖浓度高于 7 mmol/L 者如有必要可放宽血糖目标。因为老年人患微血管与大血管并发症风险明显较高,所以不应将低血糖作为评估最佳血糖控制的标准。

    患 2 型糖尿病的年轻患者(年龄<25 岁)通常具有其它代谢异常的特征,包括高脂血症、高血压、脂肪肝、微量白蛋白尿,并且大血管与微血管的并发症和死亡风险明显升高。二甲双胍和胰岛素是治疗 18 岁及以下糖尿病患者的唯一药物。新药如 DPP-IV 抑制剂正在年轻患者中进行试验,但招募儿童较为困难。

    2 型糖尿病的新型治疗与展望

    在短期内,极低热量饮食或减肥手术能实现糖尿病缓解,但这两种方法可能造成潜在的伤害且不能大范围施行。干细胞研究能增加&beta;细胞数量,延迟 2 型糖尿病进展,但仍需额外降糖治疗。胰岛素治疗包括生物胰腺,可能仍是 2 型糖尿病未来的治疗策略。

    随着对 2 型糖尿病病理生理的深入了解,有望实现个体化的靶向治疗(精准医学)。抑制食欲的激素如神经肽 Y-Y、瘦素、GLP-1 或食欲抑制剂的作用尚处在研究中。在啮齿动物模型中,GLP-1、胃抑制性多肽与胰高血糖素受体的三重激动剂能有效改善血糖,抑制热量摄入。然而,在靶向药物制剂临床使用前,必须认识和理解其对表观遗传因素如衰老、环境、生活方式等基因型的影响。尽管尚无证据显示昂贵的生物标记(如高敏感性肌钙蛋白 T、N-末端激素脑利尿钠肽)能改善糖尿病结局,但将这些标记纳入现有风险评分,可改善心血管风险分层,从而优化患者结局。

    CSII(胰岛素泵)是用于 1 型糖尿病患者的胰岛素递送装置,但是尚未被广泛用于 2 型糖尿病。早期试验结果表明,胰岛素泵能改善葡萄糖稳定性、控制血糖,并可通过持续葡萄糖监测系统,尤其是餐后血糖控制而增强。胰岛素递送系统包括贴片装置和吸入器,但生物利用度、有效性和安全性仍需评估。

    胰高血糖素受体拮抗剂(如 PF-06291874)是一类新药,具有良好的治疗潜力,尚处在长期试验评估中。这类药物能降低空腹血糖,维持每日葡萄糖浓度约 14 天,且低血糖风险较低。正在开发的其它降糖药包括:成纤维细胞生长因子类似物、脂联素受体激动剂、细胞糖皮质激素抑制剂、选择性 PPAR 调节剂、imeglimin 和葡萄糖激酶激活剂。

    临床结语

    2 型糖尿病的治疗证据正在迅速增长,在早期诊断后提供有效的多学科护理、结构化教育与自我管理能实现有效降糖。预防 2 型糖尿病是可能的,需尽力实施国家层面的预防计划。一旦糖尿病发展,必须以患者需求与现状为中心,积极实施糖尿病管理,以缓解病情,减少并发症,并改善生命质量。

    责任编辑 | 张开平;题图 | 视觉中国

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    发表于 2017-3-3 23:17:48 | 显示全部楼层
    患 2 型糖尿病的年轻患者(年龄<25 岁)通常具有其它代谢异常的特征,包括高脂血症、高血压、脂肪肝、微量白蛋白尿,并且大血管与微血管的并发症和死亡风险明显升高。二甲双胍和胰岛素是治疗 18 岁及以下糖尿病患者的唯一药物。
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